摘 要：滇桂艾纳香为壮医常用妇科产后止血药材，疗效好，临床应用广泛。滇桂艾纳香的质量标准不够完善，随着近年化学成分和药理活性研究不断深入，使其质量标志物（quality marker ，Q-Marker ）的预测成为可能。对滇桂艾纳香进行本草考证、化学成分和主要药理活性总结，并在此基础上结合Q-Marker 的核心概念，从化学成分特有性、有效性、可测性和可入血成分方面对滇桂艾纳香Q-Marker 进行预测分析，可推测滇桂艾纳香中异绿原酸A 、异绿原酸B 、异绿原酸C 的含量比例或许可作为滇桂艾纳香化学成分特异性不足的Q-Marker 专属性补充，为其质量评价提供了理论依据。
滇桂艾纳香为菊科艾纳香属植物假东风草Blumea riparia (Bl.) DC. 的干燥全草，为壮瑶民间常用妇科药材，是广西重点壮药材品种[1-3]。《广西壮族自治区壮药质量标准（第一卷）》中记载滇桂艾纳香性温，味微苦、淡，归肝、脾经，具有活血、止血、利水的功效，可用于治疗经期提前、产后血崩、产后浮肿、不孕症、阴疮。壮医则认为本品性平，味淡，通火路龙路、祛风毒、除湿毒、止血调经，用于发旺（风湿骨痛）、林得叮相（跌打肿痛）、兵淋勒（崩漏）、月经不调、狠尹（疮疖）。目前仅湖南、广西两省区药材标准收载，且标准制定尚不完善，缺乏指标性成分控制药材质量。近年来，由于滇桂艾纳香的野生资源已无法满足工业生产和临床应用，其同属相近品种常替代使用，滇桂艾纳香的质量评价、质量控制研究已势在必行。本文对滇桂艾纳香的基原历史、临床使用、标准收载情况、化学成分及药理作用进行归纳综述，结合中药质量标志物（Q-Marker ）的核心概念[4-6]，对滇桂艾纳香的Q-Marker 进行预测分析，为确定滇桂艾纳香的Q-Marker 和质量标准研究提供理论依据。
1本草考证、临床使用及收载情况
1.1 本草考证
滇桂艾纳香在广西民间有较长的使用历史，为妇科产后止血之圣药。由于壮族没有本民族文字，其壮医药传承仅靠师徒口口相传，因此，对于滇桂艾纳香的品种考证需从民间医生走访和广西本草文献查阅相结合入手。滇桂艾纳香的异名主要有白花九里明、华艾纳香、管芽（壮语）、中华艾纳香、假东风草、东风草、大头艾纳香、九里明等。滇桂艾纳香始记于《天等县民间常用中草药处方汇编》[7]，但名称为白花九里明且仅记载了验方，没有准确记录该药材的来源及拉丁学名，无法考证准确的植物来源。但滇桂艾纳香在《百色地区常用中草药验方选》[8]、《广西植物名录》[9]、《广西本草选编》[10]、《广西医药研究所药用植物园药用植物名录》[11]、《中国高等植物图鉴》[12]等专著中出现管芽、白花九里明、华艾纳香等异名，记载的原植物为B.pubigera (Linn.) Merr.，该拉丁名为假东风草的原拉丁名，后已修订为B.riparia(Bl.) DC. ，故确定其原植物为假东风草。
1990年版《新修本草纲要》[13]首次将“假东风草”和“东风草”作为不同的两种植物进行描述，但除了分布区域有所区别之外，药用部位、功能主治均相同。2004年出版的《中国植物志》[1]，清楚的记载了“假东风草”与“东风草”2种植物的由来，详细描述了2种植物的形态特征，并把东风草作为假东风草的一个变种。《广西特色中草药资源选编》[14]、《桂本草》[15]记载的“滇桂艾纳香”“白花九里明”，植物来源明确为B.riparia (Bl.) DC.，因此，依据拉丁名及本草考证可以推断，东风草B.megacephala (Randeria)Chang et Tseng为假东风草的一个变种，滇桂艾纳香的原植物为菊科艾纳香属植物假东风草B.riparia (Bl.) DC.。
1.2 滇桂艾纳香临床使用或标准收载情况
通过查询药智数据库发现，滇桂艾纳香常以单方或配伍入药，见表1。滇桂艾纳香制成的滇桂艾纳香胶囊、滇桂艾纳香片、伊血安颗粒、妇血康颗粒为国家药品监督管理局颁布的中药保护品种库收载品种（共收录131个品种）。妇血康颗粒收载于《国家中成药标准汇编外科妇科分册》。目前，滇桂艾纳香的现行法定标准有《湖南省中药材标准》（2009年版）[16]、《广西中药材标准》第二册[17]、《广西壮族自治区壮药质量标准（第一卷）》[18]、《广西中药饮片炮制规范2007年版》[19]、《湖南中药饮片炮制规范》2010年版[20]，其来源均为菊科艾纳香属植物假东风草B.riparia (Bl.) DC.的干燥全草。
2化学成分
2.1酚酸类
酚酸类化合物是滇桂艾纳香的主要活性成分之一。已知从滇桂艾纳香中分离到的酚酸类化合物主要有原儿茶酸（protocatechuic acid）、原儿茶醛（3,4-dihydroxybenzaldehyde）、绿原酸（chlorogenic acid）、异绿原酸A（3,5-dicaffeoylquinicacid）、异绿原酸B（3,4-dicaffeoylquinicacid）、异绿原酸C（4,5-dicaffeoylquinic acid）、新绿原酸（neochlorogenic acid）、隐绿原酸（cryptochlorogenic acid）等19种化合物[21-25]。酚酸类化合物见表2，结构如图1所示。
2.2 黄酮类
研究表明，黄酮类成分为滇桂艾纳香中的另一类主要成分。曹家庆[25]利用多种色谱方法从滇桂艾纳香中分离、鉴定了15个黄酮类化合物。陈美安等[26]采用反复硅胶柱色谱及重结晶方法从滇桂艾纳香提取化学成分，从中鉴定了7个黄酮类成分。已知从滇桂艾纳香中分离到的黄酮类化合物为槲皮素（quercetin）、小麦黄素（tricin）、芹菜素（apigenin）、木犀草素（luteolin）、圣草素-7, 4′-二甲醚（eriodictyol-7, 4′-dimethyl ether）、柽柳黄素（tamarixetin）、鼠李柠檬素（rhamnocitrin）、山柰酚（kaempferol）等21种化合物。黄酮类化合物见表3，结构如图2所示。
2.3 其他类成分
除上述成分外，滇桂艾纳香还含有糖类、生物碱、甾醇类、氨基酸类等其他化学成分[25-31]。其他成分见表4 ，结构如图3 所示。
2.4挥发性成分
王治平等[32]通过GC-MS分析了滇桂艾纳香挥发油中的化学成分，从中鉴定了57个化学成分。马芝玉等[33]通过GC-MS分析了滇桂艾纳香中茎和叶中的挥发性成分，从中共鉴定了98种化学成分，其中倍半萜类化合物占挥发性成分的91%以上。董伟[34]对滇桂艾纳香进行超临界CO 2萃取，并对萃取物进行GC/MS分析，共鉴定出52种挥发性成分。滇桂艾纳香中已知挥发性成分见表5。
2.5定量分析
3药理作用
现代药理学研究表明，滇桂艾纳香具有止血、对子宫平滑肌作用、镇痛、抗炎、肝保护以及促凝血等药理活性。
3.1止血作用
姜建萍等[41]采用剪尾法、玻片法以及毛细血管法研究滇桂艾纳香水提取物和不同乙醇浓度提取物对小鼠出、凝血时间的影响和对家兔的血浆复钙时间的影响，研究结果表明滇桂艾纳香不同提取物均有不同程度的缩短动物出、凝血时间和血浆复钙时间的作用。在对滇桂艾纳香止血效应的研究中发现，滇桂艾纳香有升高大鼠血浆中血栓素A 2 （thromboxane A 2 ，TXA 2 ）含量，降低前列环素（prostaglandin I 2 ，PGI 2 ）的含量，且升高TXA 2 /PGI 2 的作用，升高血液中TXA 2 /PGI 2 的值，可以促进血小板粘附、聚集，收缩血管，达到止血的目的；通过观测滇桂艾纳香提取物对大鼠血浆凝血酶原时间的影响，发现滇桂艾纳香能通过激活组织中的凝血因子，发挥止血作用[42] 。在基于反向传播（back propagation ，BP ）人工神经网络分析滇桂艾纳香止血作用谱效关系研究中，考察了滇桂艾纳香对华法林化大鼠凝血的影响，结果表明滇桂艾纳香具有良好的止血活性[43]。
3.2 对子宫平滑肌作用
研究表明[42, 44-45]，滇桂艾纳香能够增强在、离体子宫平滑肌的收缩强度，减少子宫出血；通过观察滇桂艾纳香对子宫内部形态的影响，发现滇桂艾纳香可以促进蜕膜的排除，修复炎症细胞及出血部位，有利于子宫上皮及子宫内膜的修复，促进药物流产后大鼠子宫的恢复，减少出血。
3.3镇痛、抗炎作用
姜建萍[42]研究发现滇桂艾纳香水提液可明显抑制二甲苯致小鼠耳廓肿胀以及角叉菜胶诱发的大鼠足坏肿胀，并能使微血管周围渗血减少或消失，降低小鼠腹腔毛细血管通透性，研究表明滇桂艾纳香对炎症早期的渗出和肿胀有拮抗作用。申璐等[46]发现高浓度的滇桂艾纳香具有镇痛和抗炎作用；高浓度滇桂艾纳香水提液镇痛效果次于阿司匹林，抗炎效果与阿司匹林相当。梁红等[47]采用热板法和扭体法观察滇桂艾纳香水提取物的镇痛作用，实验结果表明滇桂艾纳香水提取物能明显抑制醋酸导致的扭体次数。
3.4 肝保护及其他作用
屠兴荣等[48]研究发现，滇桂艾纳香水提取液对四氯化碳（CCl 4）诱导肝细胞损伤小鼠模型具有明显的拮抗作用，该作用存在量效正相关，且高浓度的滇桂艾纳香水提取液与临床保肝药物水飞蓟宾对肝细胞结构和功能保护的效果相当。研究表明[49]，丙二醛含量间接反映机体组织细胞受到自由基攻击而发生脂质过氧化的严重程度，高浓度滇桂艾纳香组能抵抗CCl 4对肺组织细胞的损伤，增加肺组织细胞的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，增强肺组织清除氧自由基的能力。
4 Q-Marker的预测分析
依据Q-Marker的定义和科学内涵，Q-Marker应具有有效、特有、传递与溯源、可测和处方配伍的五要素[50]。为更好的评价滇桂艾纳香药材质量，根据文献调研结果，结合滇桂艾纳香在有效成分传递与溯源研究和处方配伍研究稍显不足的现状，针对特有性、有效性、可测性、可入血成分对滇桂艾纳香药材Q-Marker进行预测分析，为建立滇桂艾纳香药材的质量控制方法及质量溯源体系提供参考依据。
4.1 基于化学成分特有性相关证据的Q-Marker预测分析
4.1.1 植物亲缘关系与化学成分特异性滇桂艾纳香为菊科管状花亚科Carduoideae 旋覆花族Inuleae 阔苞菊亚族Plucheinae 艾纳香属植物，除艾纳香属外，本属具有药用价值的还有六棱菊属、阔苞菊属和戴星草属。六棱菊属主要含有黄酮类和倍半萜类化学成分[51] ，阔苞菊属主要含有倍半萜类、黄酮类和聚炔类化合物[52] ，戴星草属主要含有黄酮类和内酯类化合物[53-54] 。艾纳香属的化学成分与其他属所含有的化学成分差异较大，主要含有酚酸类、黄酮类、挥发油、萜类等化学成分[55] 。艾纳香B. balsamifera (L.) DC. 为同属易混淆植物，作为艾片的来源植物，挥发油和萜类成分是其主要成分[56-57] ；同属其他药用植物如馥芳艾纳香、节节红等主要含有黄酮类、挥发油及萜类化合物[55,58-59] ，说明滇桂艾纳香与艾纳香属其他植物的化学成分上有较显著区别，酚酸类成分为滇桂艾纳香区别于同属其他药用植物的特异性成分。因此，根据以上分析，滇桂艾纳香中的酚酸类成分可认为是其特异性成分，可以作为滇桂艾纳香Q-Marker 筛选的重要参考。
4.1.2特异性化学成分生源途径次生代谢产物是植物在长期的进化过程中对环境的适应结果，在植物中的形成和分布通常有种属、器官组织以及生长发育期的特异性，通过对滇桂艾纳香酚酸类成分生源途径分析，有助于研究滇桂艾纳香中特有性化学成分[60]。与艾纳香属其他植物相比，酚酸类成分是滇桂艾纳香的主要成分，主要包括咖啡酸、绿原酸、异绿原酸A、异绿原酸B、异绿原酸C等，苯丙氨酸（phenylalanine）是它们的共同生源前体。苯丙氨酸在苯丙氨酸解氨酶的作用下转化为肉桂酸（cinnamic acid），肉桂酸在多次氧化反应后生成咖啡酸和原儿茶酸；在羟基桂皮酰辅酶A羟基桂皮酰转移酶（hydroxycinnamoyl CoA quinate hydrocycinnamoyltransferase，HQT）的作用下形成绿原酸，随后通过在2个绿原酸分子之间转移咖啡酸分子将绿原酸转化为异绿原酸[61-64]，生源关系见图4。
相对于咖啡酸和绿原酸，异绿原酸A 、异绿原酸B 、异绿原酸C 处于生源途径的下游位置，这3 种成分的特异性更好，且从3 种成分的量来看，异绿原酸A 、异绿原酸B 、异绿原酸C 均为滇桂艾纳香的主要成分，因此，可考虑作为滇桂艾纳香Q-Marker 筛选的重要参考。
4.2基于化学成分与有效性相关证据的Q-Marker预测分析
滇桂艾纳具有活血、止血、利水的功效，可用于治疗经期提前、产后血崩、产后浮肿、不孕症、阴疮。研究发现[40,65]，滇桂艾纳香的主要成分咖啡酸、绿原酸及其衍生物具有减少凝血时间、止血、增强离体子宫收缩强度和收缩频率等作用[40]，其乙酸乙酯部位（主要含有酚酸类化合物）具有很好的止血活性[42]，水溶性多糖具有明显增加小鼠离体子宫收缩频率，降低凝血时间等作用[66]。上述分析表明，酚酸类成分与滇桂艾纳香止血功效密切相关，因此，酚酸类成分可作为Q-Marker的选择参考。
4.3 基于化学成分可测性的Q-Marker预测分析
化学成分的可测性是Q-Marker 筛选的基础条件之一。目前，普遍应用于中药质量控制的含量测定方法是HPLC 法。林雀跃等[22] 建立了滇桂艾纳香的HPLC 指纹图谱，从中指认了异绿原酸A 、异绿原酸B 、异绿原酸C ，虽未进行含量测定研究，但从指纹图谱可以看出，异绿原酸B 和异绿原酸A 是指纹图谱中峰高最高的成分，异绿原酸C 峰高较低，3种成分分离度均较好，具备可测性的条件。除此之外，还有多项研究采用HPLC法测定滇桂艾纳香中原儿茶酸、咖啡酸、绿原酸3种酚酸类成分和黄酮类成分芦丁的含量[23-24,35-37]，但这4种成分在大多数药材中均存在，故不考虑作为Q-Marker的参考。因此，基于化学成分可测性角度，异绿原酸A、异绿原酸B、异绿原酸C在滇桂艾纳香中含量高、具备准确测定的条件，可作为Q-Marker的选择参考。
4.4 基于可入血成分的Q-Marker预测分析
机体代谢药物使其达到一定的血药浓度并透过体内生物屏障到达作用靶位才能发挥药效作用[67-68] 。因此，通过初步分析滇桂艾纳香主要成分在体内的吸收情况有助于筛选质控指标。尽管未检索到滇桂艾纳香的体内代谢或血清药物化学研究，但滇桂艾纳香的主要成分异绿原酸A 、异绿原酸B 、异绿原酸C 在代谢研究方面已有较好的研究基础。异绿原酸A 在大鼠回肠吸收较好，在肠、肝均有代谢，绝对生物利用度为30% 左右，在大鼠体内代谢快、半衰期短，符合线性动力学过程[69-70] 。 李云[71]在研究异绿原酸B在大鼠体内的代谢产物发现，在大鼠尿液、血浆、粪便中检测到包含原型成分在内的21个代谢产物；另有研究表明，5～20 mg/kg剂量范围内的异绿原酸B在在大鼠体内呈非线性的药动学特征[72]。詹美榕等[73]研究了异绿原酸C在大鼠体内的代谢，结果从血浆中检测到15种代谢产物，从尿液中检测到16种代谢产物。上述文献调研结果表明，滇桂艾纳香的主要化学成分异绿原酸A、异绿原酸B、异绿原酸C可被机体吸收，且具有一定的生物利用度，可作为Q-Marker 的选择参考。
5结语
滇桂艾纳香作为广西重点壮药材品种，在广西尤其是百色地区有悠久的药用历史，具有良好的临床疗效。滇桂艾纳香作为活血、止血的良药，其功效与物质基础密不可分，尽管研究显示滇桂艾纳香的功效与其酚酸类成分密切相关，但滇桂艾纳香中的主要酚酸类成分异绿原酸A、异绿原酸B、异绿原酸C也并非其特有性成分，在菊科其他属、其他科植物或是蔬菜水果中都有发现[74-76]，对于基础研究较为薄弱的民族药材来说，如何提高特异性不足的Q-Marker的专属性是可以考虑的研究方向。例如，Yang等[77]对清上焦热的枯芩和清下焦热的子芩进行代谢组学研究发现，虽然枯芩和子芩均是黄芩，化学成分组成相似，但二者生长年限不同，药效也不同，枯芩和子芩药效上的差异是由于主要药效成分峰面积的比例不同，而且这些成分的峰面积比例可作为区别枯芩和子芩的指标之一。因此，可推测滇桂艾纳香中异绿原酸A、异绿原酸B、异绿原酸C的含量比例或许可作为滇桂艾纳香化学成分特异性不足的Q-Marker专属性补充，该假设为滇桂艾纳香Q-Marker及质量评价体系的进一步研究提供思路。
本文在对滇桂艾纳香化学成分和药理活性研究现状进行总结的基础上，结合中药Q-Marker 的核心理论、思想，根据滇桂艾纳香化学成分的特有性、有效性、可测性、可入血成分四方面进行分析，对滇桂艾纳香的Q-Marker 进行初步筛选，为滇桂艾纳香质量评价系统研究、建立更科学完善的质量控制体系提供了思路和参考。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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